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天士力——最受争议的药企(下)
作者:zhaoyu22 来源:雪球时间:2018-09-06 16:48:00


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七、存在问题

(一) 创造现金能力不足,现金流较差

从财务数据来看,天士力多年来的经营性现金流量净额都不及净利润数额,尤其是2017年两者出现了倒挂的现象。这种现象主要来自于公司应收项目的不断扩张,吞噬了制药板块大量的现金流,而应收账款周转天数甚至大幅超过了以商业为主的上海医药和国药一致等。同时制药板块的“造血”功能仍不能满足商业版块的现金需求,因此公司还需要外部融资。近年来公司的筹资活动现金流净额基本为负,不仅需要短期借款来以旧还新,来得依赖长债换短债来调整负债结构,降低流动性风险。而这些应收项目基本都是销售子公司形成的,天士力希望医药商业构建的销售网络可以给上市公司的药物推广带来了便利,但是到目前为止,由于医药商业投资周期长、效益体现慢,这些投资没有给企业在净利润、经营性现金流量等方面形成明显推动,反而随着规模的不断扩大占用了上市公司大量的资金和现金流。另一方面,可能反映了天士力在销售上可能陷入了困局。靠铺货和赊账带动的销售,客户质量以及增长质量不高,靠这种方式来带动的增长已经到达极限。如果强行去控制,就很可能威胁到现有的销售水平或,这就是陷入了两难的境地。

天士力医药营销集团在17年在新三板创新层挂牌,并将天士力医药商业出售给控股母公司天士力,天士力医药营销则转型为投资控股公司,主要从事对下属药品流通子公司的管理工作,专注于第三方药品流通业务,原工业品种的销售职能将由天津天士力医药商业有限公司承接。从天士力营销的关联交易来看,三者的关系为:天士力股份有限公司主要从事生产药品的职能,而天士力医药商业则负责这些药品的销售,而天士力医药营销则通过向天士力医药商业采购相关天士力产品,通过子公司实现终端的销售。目前天津天士力医药商业下设29个大区,809个办事处,形成了覆盖全国市场的营销网络。

(二) 短期流动性风险较高

根据天士力2018年中报披露的数据,天士力当前短期借款近50亿元,应付票据与应付账款合计近32亿元,三者合计占到232.28亿总资产的35.3%。而这个数字在2017年末的时候更高,下降原因是18年新增了11亿的长期借款和19.2亿元的中期票据和ABN债券置换了部分短期借款。同时公司有息负债83亿元,若以3%的综合利率来计算,每年支付的利息就高达2.4亿元,而17年的净利润不过14亿元。公司短期资金缺口(货币资金20亿-短期借款50亿)高达30亿元,尽管与之对应的速动资产(货币资金+应收票据+应收账款)125.65亿元,但应收账款高达84.22亿元,可见天士力短期资金流动完全依赖于应收账款的回款速度。公司对此的解释是,当前票据贴现的利率高于短期贷款的利率,所以倾向于短期借款,导致票据和借款数额比较大。而应收账款大部分都来自销售子公司,销售对象多为医院,账龄超过97.78%都是一年以内,应收账款也较为分散(期末余额前5名的应收账款合计14.22亿元,占应收账款期末余额合计数的比例为16.50%)。因此,尽管应收账款分散且绝大部分都是一年期以内,应收账款回款也算正常,同时公司未来仍然可以通过用短债换长债的方式缓解流动性紧张,但是目前天士力短期资金吃紧是不可否认的问题,同时应收账款回款问题也是应当重点关注的风险点之一。

(三) 二代接班人闫凯境,财技出众,野心勃勃

现任天士力董事长的闫凯境是闫希军的独子,1979年出生的闫凯境最早在英国阿斯顿大学学习信息系统和商业电脑,之后进入雷丁大学学习国际证券、投资与银行,并获得硕士学位。2005年学成归国后,闫凯境进入天士力控股集团。2007年,闫凯境接管了天士力控股集团投资部,后又组建投资发展中心并任总监。2008年开始组建产业收购兼并团队,战略发展部后来提升为战略规划中心。2010年,由闫凯境策划完成的10.68亿元的定向增发,天士力只稀释了2.75%的股份就获得了10个多亿的融资。2013年4月,闫凯境实施了出任总经理后第一个大动作:以14.5亿元现金收购江苏天士力帝益药业有限公司100%股权。2014年3月,闫凯境顺利出任天士力制药集团董事长。

此后,闫凯境在天士力母公司天士力控股层面动作不断,提出了天士力资本“4D”投资模式,“4D”模式即诊断筛查(diagnosis)——体外分子诊断、精准诊断、基因筛查;创新药物(drugs)——细胞免疫治疗、基因治疗、药品3D打印;医疗设备(devices)——手术康复机器人、可穿戴设备;数字服务(digital)——人工智能、远程诊断、医生集团等。

根据公开资料的不完全统计,天士力已投资了超过10家创新生物医药企业,以及多家精准医疗企业和互联网医疗企业。其中不仅包括信达生物、歌礼生物、天境生物等创新药研发新星,还包括贝瑞和康、思路迪等知名精准医疗为概念的国内新秀。

同时母公司天士力控股集团旗下天士力资本共有五支基金,预计2017年总规模会达到150亿元,每年的对外投资金额超过20亿元。闫凯境甚至自称最多一年看过的项目多达500个。作为天士力投资决策委员会的主任委员,闫凯境拥有一票否决的权力。天士力资本专注于医疗大健康领域的投资及并购业务,一方面开展以旗下基金为主体的少数股权投资业务,以获取超额投资收益为目标;另一方面围绕天士力集团及其关联企业的产业发展需求,开展项目并购或合资合作,以补充完善天士力产品线、产品板块为依归。IPO渠道方面,天士力资本参投的美年大健康、济川药业已成功上市并推出;贝瑞和康、重庆医药股份、易明药业等已成功上市,皇封参、贵州三力等正在申报上市。另外,其他公司并购退出方面,比如拜耳齿科被联想集团收购完成退出,普新生物也是通过其他公司并购方式完成了退出。

母公司天士力控股集团在医疗大健康方面雄心勃勃,但是上市公司天士力集团的业绩则徘徊不前,同时与之对应的是实控人闫家三人闫凯镜、闫希军和吴迺峰2017年在上市公司领到的薪酬近850万元,其中闫凯镜一人独得459万元,这样薪酬水平在医药上市公司中也是最高的。因此,有人诟病实控人领着上市公司高薪却把大量精力放在母公司天士力控股的做大做强上。

(四) 淡水泉、重阳先后折戟天士力

根据天士力公开披露的历年十大股东明细,淡水泉首次在2015年一季度通过淡水泉成长基金1期进入了天士力十大股东名单,然后持续增持,到16年1一季度后又开始减持。而中国对外经济贸易信托有限公司——淡水泉精选1期和平安信托有限责任公司——投资精英之淡水泉分别自15年四季度和2016年一季度进入十大股东,此后一直保持小幅增持的态势,在最高的时候合计持股近三千一百万股,持有市值超过9.3亿元。但是根据天士力近年来的季度股价走势来看,淡水泉三只基金悉数套牢在天士力上,并且最长的持有时间已超过三年,但是看起来淡水泉仍然非常看好天士力,并在18年二季度逆势加仓。

重阳投资通过旗下的重阳战略汇智基金在2017年二季度进入天士力十大股东名单,经过17年三季度的小幅增持后,持股数一直不变,并在2018年二季度退出了十大股东。从股价走势来看,重阳依然在天士力身上出现了亏损,但是和淡水泉不一样的地方在于,重阳在今年二季度选择了止损。

(五) 争议不断的复方丹参滴丸FDA

1. 争议中的两个关键人物

祝国光:医学博士,教授,全欧中医药学会联合会副主席,全欧中药商会副会长,北欧现代自然疗法协会,世界中医药协会常务理事。曾任天士力集团高级顾问一职,在职期间曾揭发中药药理学专家、中国工程院院士李连达论文造假,浙江大学最后认定论文造假事件主要是李连达院士所带的博士后贺海波个人行为,其他作者并不知情。而李连达则反击称,被指学术造假的根本原因是自己即将公布的一项研究成果表明天士力生产的复方丹参滴丸副作用严重,天士力在试图收买自己不成后,便出现了天士力公司顾问祝国光的举报事件。祝国光在16、17年分别撰写《天士力公司的股市公告有假——给中国证监会的检举信》等六篇文章公开质疑复方丹参滴丸的FDA,随后天士力称,祝国光曾多年担任过天士力公司技术顾问,合同到期终止后,还多次索要不当费用未达到目的。

李连达:中药药理学专家,中国工程院院士,国家科技进步一等奖获得者,曾是第七届北京市人大代表,第八、九、十届全国政协委员,现任中国中医研究院西苑医院研究员及中国中医研究院首席研究员。从2009年开始,李连达便在媒体上发表关于天士力复方丹参滴丸不良反应等一系列言论。天士力则称,在几年前和李连达有过接触,双方因研究经费的资助金额未达成一致没有合作成。此后,李连达便到天士力最大的竞争对手之一——生产复方丹参片的广药集团担任首席科学家。

两人对天士力复方丹参滴丸的批评也有所不用,祝国光认为复方丹参滴丸是好药,问题在于天士力利用复方丹参滴丸的FDA夸大宣传,谋取不当利益。而李连达则经过大量研究,发现天士力集团生产的复方丹参滴丸存在较多缺欠:有效成分含量低、药理作用差,疗效不理想,不良反应发生率高、性质较严重,长期大量用药可能给病人造成严重伤害,且药价过高,超过其他药厂产品的6倍。并且他们在宣传、推销过程,有大量欺骗、违法行为。

2. 李连达认为复方丹参滴丸存在诸多问题

1)隐瞒不良反应,误导群众

李连达在《复方丹参滴丸不良反应争论的关键》一文中,提供了大量证据,证实复方丹参滴丸确有不良反应,且有的不良反应较为严重。天士力隐瞒不良反应,误导群众,至今仍不承认该药有不良反应,宣传“基本无不良反应”、“未发现不良反应”、“几乎无副作用”、“国家食品药品监督管理局再一次证实复方丹参滴丸未发现不良反应”。甚至在药品说明书的【药理毒理】栏中,至今仍未填写毒理试验内容。

李连达在该文中列举了大量的事实加以说明:

a) 闫希军主编的《丹参大全》5卷255页,报告5169例病人中有161例发生不良反应,占3.11%。其中头晕头胀面红者100例、胃肠道反应51例,血压升高1例,皮疹1例。昏厥2例、休克1例、血尿1例、胃粘膜糜烂水肿、出血并发生幽门变形2例等不良反应。

b)《国家食品药品监督管理局2012年全国不良反应监测年度报告》中明确指出:《国家基本药物》中药口服药里,不良反应例数最多,排在第二位的是复方丹参制剂(包括四种剂型)。证实该药确有不良反应,而且高居第二位。

c) 根据全国医学界274篇临床报告的数据,在2009年以前,至少有238人发生不良反应,有食欲不振、恶心呕吐、胃部不适、胃粘膜水肿、出血、糜烂、胃幽门变形及腹胀、腹痛、过敏反应、荨麻疹、皮肤瘙痒、血压升高、血尿、末梢神经炎等10多种症状。

d) 闫总强调:天津市“药监局出具书面报告,复方丹参滴丸未收到不良反应的报告”,但是2009年2月6日晚7时,天津市食品药品监督管理局及天津市不良反应监测中心发表书面“声明”:报告“天津市2007年、2008年各有3例不良反应发生”,并非“未收到不良反应的报告”。天津市食品药品监督管理局及天津市药品不良反应监测中心根据2008年天士力药厂在天津市售药242.28万盒,推算出服用该药者43.26万人次,发生不良反应3例,计算出复方丹参滴丸不良反应发生率为3例/43.26万人次=1/144200,极低。此数据完全错误。不良反应发生率应为不良反应人数/服药人数(不是人次数)×100℅。例如一人服药6个月,每日3次,共540人次,1例病人成为540人次,计算出的不良反应发生率错了540倍。天津市药监局及不良反应监测中心是国家执法部门、权力机构,由专家组成,发布如此错误的“声明”,不能作为复方丹参滴丸无不良反应的证据。

e) 闫总根据2009年2月9日国家食品药品监督管理局在例行的新闻发布会上,发言人提到:“在《药物不良反应信息通报》1-19期中,未涉及复方丹参滴丸”。闫总以此为据,强调“药监局再一次证实复方丹参滴丸未发现不良反应”,是错误的。药监局没有任何官员及发言人讲过“再次证实复方丹参滴丸未发现不良反应”。真实的情况是:2001年至2009年共发行《药物不良反应信息通报》1-19期,在这19期杂志中共收录不良反应92件(中药55件,西药37件)。而每年全国不良反应达几十万件,仅2009年一年就达63万件,其中只有极少案例收入《药物不良反应信息通报》中,绝大多数不良反应未列其中。因此,复方丹参滴丸未列入这19期杂志中,不能说明它无不良反应。国家药监局没有任何人讲过“国家食品药品监督管理局再一次证实复方丹参滴丸未发现不良反应”。

f) 据闫总提供的证据天津市天士力制药股份有限公司客服部记录:有222位服药者质询有关复方丹参滴丸不良反应问题,其中有21人发生不良反应(占9.45%)。有头痛头晕4人,血尿2人,皮下出血1人,血压升高1人,血小板减低1人,口干、口腔溃疡2人,胃不舒服10人。这些病人的质询,再一次证实复方丹参滴丸确有不良反应,而且发生率不低。

g) 根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)分级标准:药物不良反应分为4级,不良反应发生率高于10℅者,为“十分常见”级;1-10℅者,为“常见”级;0.1-1℅者,为“偶见”级;0.01-0.1℅者,为“罕见”级。据闫总的《丹参大全》复方丹参滴丸不良反应发生率为3.11℅,属“常见”不良反应。在该药的药品说明书的<</FONT>不良反应>栏中填写“偶见胃肠不适”是不正确的,不是“偶见”而是“常见”不良反应,不仅是“胃肠不适”,而是十多种不良反应,包括晕厥、休克、尿血、胃黏膜充血、出血及糜烂等。

2)夸大宣传,扩大适应症,超范围使用

国家食品药品监督管理局批准复方丹参滴丸的适应症是:

l 功能:活血化瘀,理气止痛;

l 主治:气滞血瘀所致的胸痹,胸闷,心前区刺痛;

l 适应症:冠心病心绞痛;

天士力未经主管部门批准,夸大该药的治疗作用,扩大适应症,宣传该药是“高效、速效、长效”药,是冠心病“急救药”,国家药监局从未批准这些治疗作用及适应症。也没有任何证据能够证实该药具有“高效、速效、长效”的治疗作用,它不是“高效、速效、长效”药,更不是“急救药”,不能单独用于急救冠心病,必须在各种急救治疗的基础上,起到一些辅助作用。

天士力强调该药“是冠心病首选预防药”,“复方丹参滴丸应该作为预防冠心病的首选药”。“对于40岁以上男性和50岁以上女性,应该更关心自己的心脏,应该尽早服用复方丹参滴丸”。宣传40-50岁以上的健康者无病服药、长期服药。该药既不是“冠心病首选预防药”,更未经国家药监局批准是“冠心病首选预防药”。误导几亿人长期盲目用药,不仅会造成病人及国家的经济损失,也会损害人们的健康,后果严重。

未经有关部门批准、扩大复方丹参滴丸治疗范围:包括鼻咽癌、乳腺癌、胰腺癌、慢性肾炎、前列腺炎、心肌炎、肺心病、肝硬化、血尿、脑出血、脑梗死、骨质增生、乳腺病等。

3. 祝国光认为复方丹参滴丸是好药,问题在于天士力利用复方丹参滴丸的FDA夸大宣传,谋取不当利益

1)在美FDA的丹通尼克胶囊不是复方丹参滴丸

根据祝国光的爆料,天士力在美国申请FDA的药品是Dantonic胶囊,而在国内宣传的则是复方丹参滴丸。天士力解释称,为了满足西方患者的用药习惯以及开展临床研究的盲法要求,把复方丹参滴丸装在胶囊中进行FDA的注册研究。祝国光则认为滴丸和胶囊是不同剂型的药,从药学上看“丹通尼克胶囊”和“复方丹参滴丸”是二种不同的药。制造工艺完全不同,CGMP的要求完全不同,制药中最核心的CMC文件完全不一样。滴丸剂使所含的中药能较快在体内被吸收,而胶囊剂就不同。除了剂型不同,它们所含的成分也不同,滴丸有聚乙二醇(PEG6000),这是一种像塑料样的大分子量辅料,二者在人体内的代谢完全不同;作用途径也不尽相同。这二种药的性能如进口后崩解,吸收,有效作用时间,高峰期以及作用方式等等一系列生物学行为都是全然不同的。从药学上看丹通尼克胶囊和复方丹参滴丸是完全不同的药。即使按中国《药品注册管理办法》规定,胶囊和滴丸是不同药品品规,换个角度讲,如果“丹通尼克胶囊”想拿到中国市场来买,需按新药向中国食药监总局(CFDA)进行申请程序申报。因为这根本不是己经批准、允许上市的复方丹参滴丸。

2)利用人们一般的思维习惯,误导心血管病患者和中国的股民

祝国光认为,天士力公司想把复方丹参滴丸做大,但是滴丸制剂有大量聚乙二醇(PEG6000)这是一种大分子量的塑化剂辅料世界卫生组织(WHO)于1968年对PEG的产品批准放行的限度标准:日限量是10毫克/千克.体重的浓度范围。而复方丹参滴丸就严重超过了这标准,尤其目前在中国市场上作为不单用于心绞痛发作时用而现在是错误用于大量没有心绞痛的冠心病,这样长期用超过WHO规定的PEG6000含量,这大剂量塑化剂对这部分老人是否会有危害,目前急要做大量试验和药物流行病学上研究。如果直接拿复方丹参滴丸去美国FDA做试验,美国FDA知道WHO的规定,肯定会给复方丹参滴丸指出这个致命点。肯定会影响复方丹参滴丸的中国市场。所以改成在美国试验用丹通尼克胶囊(就没有这样高含量的PEG6000)。可以让美国FDA通过,而试验结果拿到中国就一口咬定是复方丹参滴丸,料美国FDA也不会来管中国市场的事。注意这里的“狸猫换太子”可不是单向的!一方面天士力公司把中国有关复方丹参滴丸的临床试验报告作为丹通尼克胶囊的科学资料(现在越来越多的证据证明这批文章大多是天士力公司暗暗提供资金而成的论文,其真实性和科学性应该重新评估—我们将有专文披露)作为CMC文件欺骗美国FDA。所以在美国试验的“丹通尼克胶囊”就不可能有如同复方丹参滴丸那样大大超过WHO规定的PEG6000含量。避开了美国FDA对复方丹参滴丸检查。在美国做的丹通尼克胶囊的试验的结果,又拿到中国说是复方丹参滴丸。这样来促进复方丹参滴丸的中国市场。天士力公司的做法严重误导心血管病患者和中国的股民,利用人们一般的思维习惯:向美国“FDA”申请,能在美国做临床试验的药,肯定是顶尖好药的心理,利用美国“FDA”和中国药市场上信息不对等性。

4. 如何看待复方丹参滴丸?

1)复方丹参滴丸只能作为缓解心绞痛发作时的症状用药

根据我国卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会最新出版的《冠心病合理用药指南(第2版)》,冠心病全称冠状动脉粥样硬化性心脏病是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病,统称为冠状动脉性心脏病或者冠状动脉疾病,简称冠心病归属为缺血性心脏病,是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型。

在治疗CSA(慢性稳定型心绞痛,临床上通常表现为短暂的胸部不适(心绞痛))药物方面,已经有相当多的研究证实了传统医药在治疗甚至改善CSA患者预后方面拥有值得期待的疗效。虽然中成药可用于治疗CSA,但尚需大样本、随机对照的长期循证医学研究证实。本指南依据CSA相关的祖国医药中进行过针对性研究的药物做一些简单推荐,以供读者进行选择,其中就包括复方丹参滴丸。

目前我国冠心病的治疗呈现以西医西药治疗为主的模式。然而,冠心病危险因素较多,病理生理过程也与人体自身免疫密切相关,西药治疗靶点单一,对疾病很难进行全方位的干预,此时,以整体调节和辨证论治为特色的中医则在治疗方面表现出整体性、综合性、动态性等优势。因此,在冠心病相关中成药治疗中,把冠心病分为10个证型,其中用于治疗心血瘀阻证型的推荐中成药包含了复方丹参滴丸。同时在解释中药的现代医学作用机制中,谈到抗血小板治疗可有效减少心血管事件的发生,是目前临床治疗冠心病的基础。抗血小板的西药治疗作用机制清晰,针对性强,但近年来发现部分患者由于基因多态性等因素出现药物抵抗现象,且长期服药可增加不良反应。中药抗血小板有多靶点、作用温和等特点,可作为临床医生联合常规抗血小板疗方案的选择。研究表明复方丹参滴丸与阿司匹林联合治疗后,患者血小板聚集率明显下降,改善了阿司匹林抵抗患者抗血小板治疗的。

从公开的资料显示丹参滴丸的原料药材有丹参、三七、冰片,这几种药材在治疗冠心病的时候主要是扩张血管,合在一起还是扩张血管,其他作用似乎很小稍微有点医药常识的人都知道,治疗冠心病的药物中扩张血管的药物无法从根本上解决问题。在所有治疗冠心病的药物中扩张血管仅仅是一小类,丹参滴丸不过是这一小类中的一个不起眼的药物,且是机理不清楚的一种。中医药自古讲究是“急则治其标,缓则治其本”,丹参滴丸如果是治标的药物----迅速缓解症状的话,就不应当让病人长期使用。如果能治本的话,天士力却从没有任何资料显示丹参滴丸能使动脉粥样硬化斑块减退。

丹参滴丸主要治疗的是冠心病,众所周知,冠心病是因为冠状动脉粥样硬化引起的疾病(其实动脉粥样硬化可以发生在全身很多部位),而动脉粥样硬化发生的主要因素是内源性胆固醇紊乱。要想从根本上治愈动脉粥样硬化引起的疾病(包括冠心病),必须解决内源性胆固醇的紊乱状态。丹参滴丸已经公开的资料很显然不具备解决内源性胆固醇紊乱状态的能力。换句话说,丹参滴丸不可能从根本上治愈包括冠心病在内的因为动脉粥样硬化引起的疾病。(http://blog.sciencenet.cn/blog-817414-1021996.html)

2)20年FDA之路回顾

复方丹参滴丸自1997年探索国际化道路,1998年9月份以药品身份获得FDA的IND(新药临床试验)申请,2006年公司重新向FDA申请了新的IND,确定了预防和治疗慢性稳定型心绞痛的临床适应症,临床研究所用复方丹参滴丸药品代码为T89;Ⅱ期临床试验研究自2007年2月开始准备,自2008年11月第一组病例入组,在美国佛罗里达、德克萨斯等十一个州的临床中心进行了多剂量、随机双盲、多中心平行对照等涉及多方面内容的临床试验,于2010年初完成II期临床;2012年8月,复方丹参滴丸(T89)FDAⅢ期临床试验研究正式开始。T89的Ⅲ期临床研究被设计成采用标准布鲁斯平板运动试验条件下最大运动耐受时间(TED,Total Exercise Duration)改变作为主要临床终点指标的大样本、随机双盲、多国多中心、安慰剂和拆方组双对照的大样本临床研究,旨在评估复方丹参滴丸(T89)在慢性稳定型心绞痛患者中的安全性和有效性,2016年12月III期试验完成。2017年8月,公司公布了和美国FDA关于复方丹参滴丸(美国FDA研究申报代码-T89)新药申报可行性会议的情况说明,宣布FDA认可丹滴临床价值,但第四周的点对点比较结果统计学临界显著,临床试验实际统计结果p值为0.06,未达到Ⅲ期临床方案中规定的在第四周首要观察终点时间统计学显著的要求(第四周的点对点比较结果统计学意义显著(p<0.05))。公司因此提出在已完成III期试验的基础上补充一个验证六周统计显著的试验,但至今仍未公布相关方案。

标准布鲁斯平板运动试验介绍

各种治疗冠心病药物或疗法的疗效评价标准,包括主观症状,客观指标,仪器测试,血液分析等,十分复杂,不够准确。近年国内外学术界公认最可靠、最准确、客观化、定量化、标准化的疗效评价方法是“平板试验”,病人耐疲劳的时间越长,表明心功能越好,药物有效。而且要测三次(治疗前、治疗后4周及6周),治疗后明显优于治疗前,给药组明显优于对照组,并且统计学过关(P<0.05),即可判定药物有效,否则为无效。

但是平板试验最可怕的缺点是:冠心病人理应休息,不可过累,而平板试验要求病人运动,直至冠心病发作,出现症状为止,以运动时间延长为判定有效的标准。曾有个别病人死于平板试验。因此,很多病人拒绝进行平板试验,很多医院、医生怕承担责任,也拒绝给病人做此实验。国内几千篇几万例冠心病临床试验,绝大部分都未作平板试验。对新药新疗法的疗效评价不够科学、准确,不能得到学术界的承认,更不能得到国际公认。而丹参滴丸Ⅲ期临床试验,1004例病人,都做过3次平板试验,自身前后对比及组间对比,对疗效的评价结果是科学的、准确的、可信的。这就是为什么国内大量临床试验证实丹参滴丸有效,而国外的Ⅲ期临床证实无效的主要原因。国内的结果水分大不可信,国外的Ⅲ期临床试验结果更可信。

至于国外冠心病临床试验为何所有病人都做平板试验?原因是多方面的,一个主要原因是受试者签字知情同意书中注明,试验发生意外,由受试者自己负责,并给巨额经济补偿,而医院、医生不承担法律责任。

3)FDA意义大于实际

中国中医研究院一位专家在接受中国证券报采访时表示,目前,中国已有9个中药品种在美国食品和药物管理局(FDA)申报IND,并有多个品种进入Ⅲ临床试验;同时,有10余项中药循证医学研究获得国际高度认可。“目前,中国还没有一种中药通过FDA三期临床试验。即便通过三期临床,也未必能获准上市。”按照惯例,从FDA二期临床到三期临床,通过率不足25%,即便完成三期临床,获准进入市场的新药仅占7%左右。当下中药赴美的前景并不乐观,最大的价值可能是花钱攒经验。

天士力的拳头产品复方丹参滴丸,在美国FDA申请最重大的意义不是要打开美国市场,而是要成为中药国际化标杆。不仅可以在天津当地或国内获得优惠政策,或者得到科研上的支持,还可以利用民众心理把在美FDA作为卖点刺激国内的销量。这里举一个例子,2010年8月7日,“现代中药国际化产学研联盟启动暨复方丹参滴丸FDAⅡ期临床试验结果报告会”在北京钓鱼台国宾馆开,这大会打着天津市人民政府、国家卫生部主办,动用了国内几十家报纸和网站进行逛轰乱炸。安微医学院教授祖述宪看到这彩色宣传广告后,一针见血指出这是天士力公司发动的一场猛烈的广告宣传攻势,说这会是由天津市人民政府、国家卫生部主办的,而天士力只是三个承办单位的最后一个,让众人相信这主要不是公司的行动,影响能更大。参加会议有“全国人大常委会副委员长,国家卫生部付部长和天津市副市长杨栋良(已逮捕法办),还有中医科学院院长。这当然是世界上第一次通过一个临床II期药而有如此高的级别官和如此排场。祝国光认为,这都是钱闹的,在中国现在只要有钱什么都可以做到!会议宣布:“复方丹参滴丸成为我国第一例圆满完成美国食品与药品监督管理局(FDA)Ⅱ期临床试验确证其安全、有效,并即将进入FDAⅢ期临床试验的中成药”;会议同时宣布:“现代中药国际化产学研联盟正式启动”。这样的夸大宣传在中国最高级的全国人大委员,政协委员大会上,在中国最严肃最高权威媒体上也屡见不鲜。祝国光认为,这是有组织、有预谋、有计划、有目标的大规模集团性欺骗中国股民和中国广大病人,谎言不单是造到国际上,且已到了中国最高层领导了。这是历史上最大的,时间最长的,在国际药物审批中造假案。而且是边申请边造假边收利的案件,欺骗了美国FDA,又欺骗了中国广大病人和中国广大股民,同时又欺骗了中国政府。

4)FDAⅢ期试验失败之争

天士力2017年发布公告称,复方丹参滴丸在已完成的Ⅲ期临床试验的基础上,增补一个六周统计显著的验证性试验,用于满足美国FDA新药申请的要求。院士李连达署名文章《丹参滴丸三期临床惨遭失败,损失惨重,教训惨痛》认为实际上丹参滴丸三期临床试验确实已经失败。他从方法学问题、药物问题以及其他问题三方面分析了的可能失败原因,他认为:在方法学上出问题的可能性不大,复方丹参滴丸Ⅲ期临床试验失败的主要原因是无效,特别是给药后4周平板试验仍然无效,这才是致命性原因,不可能多做几批试验就能使无效药物变成有效。复方丹参滴丸Ⅲ期临床试验失败的原因是多方面的,但是药物本身的原因是主要的,安全性有效性不合要求是关键。其他原因的影响可以通过重复试验加以纠正,但是药物本身问题,疗效不佳,不能通过重复试验而改变结果。

5)小结

通过梳理复方丹参滴丸的各方争议,首先我们要明白复方丹参滴丸作为冠心病心绞痛的辅助用药在国内有不小的市场,同时丹参、三七、冰片组成的药方算得上中国的经典药方并在国内有数十年的用药基础,因此我们不能说该药就是骗人的。其次,争议在于天士力的夸大宣传,隐瞒不良反应,超范围、超适应症使用,利用在美FDA扩大销售等。夸大宣传,隐瞒不良反应,这确实是以营销为主的天士力的弊病。而超范围、超适应症使用目前是中药普遍存在的问题,尤其是中药注射剂。而在美FDA则成为整个争议的核心,如何看待复方丹参滴丸Ⅲ期临床第四周临床试验实际统计结果p值为0.06,公司将在已完成III期试验的基础上补充一个验证六周统计显著的试验,也相当棘手。而最终能否通过FDA则成为解开一系列争议的钥匙,时间会给出答案!

八、总结

毫无疑问,天士力是目前最具争议的医药上市公司。一方面公司“四位一体”的发展模式,以中药为核心,化药和生物药两翼齐飞。通过这种发展模式储备了一大批面向心脑血管、肿瘤和糖尿病等高发疾病的新药,若未来能走出重磅产品,加上现有的复方丹参滴丸,业绩将上新台阶。而另一方面,公司创造现金能力不足,现金流较差,短期流动性风险较高,接班人雄心勃勃,知名私募先后折戟这都是压制天士力估值的负面因素。但是最核心的还是在于复方丹参滴丸的FDA,成则一鸣惊人,败则一溃千里。

本文部分采用了网络和券商相关研究的观点和资料,在此表感谢


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责任编辑:人在旅途