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天士力——最受争议的药企(中)
作者:zhaoyu22 来源:雪球时间:2018-09-06 16:47:00


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(二) 普佑克(这里大量摘录了财通证券的研究)

普佑克是全球唯一上市的CHO细胞表达的尿激酶原产品、我国第一个拥有自主知识产权、国家重大新药创制项目支持的唯一国家1.1类生物新药。它是通过基因工程方法构建的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)表达获得,用于治疗急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)的溶栓治疗,属于第三代溶栓制剂;其主要通过激活纤维蛋白表面的纤溶酶原而发挥选择性溶栓作用;具有特异性溶栓、高开通率、低再梗死发生率且无过敏性优点。目前已进入多个心血管疾病临床用药指南及国家医保目录。该产品于2011年上市,2017年正式进入国家医保目录,2017年销售额大幅增长到0.99亿,增长率高达157%。

1. 早期、快速和完全地进行溶栓治疗是改善STEMI患者预后的关键

STEMI是指由于动脉粥样斑块破裂、溃疡、裂纹、糜烂或夹层,引起一支或多支冠状动脉血栓形成,导致心肌血流减少或远端血小板栓塞伴心肌坏死。早期、快速和完全地开通梗死相关动脉是改善STEMI患者预后的关键。根据《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南》,急性心肌梗死AMI治疗中心肌总缺血时间决定STEMI的梗死面积和预后,心肌闭塞3小时梗死面积即达到50%,因此STEMI救治的核心理念是尽可能缩短心肌总缺血时间,如预计首次医疗接触时间(FMC)至经皮冠状动脉介入治疗(PCI)靶血管开通的时间延迟大于120分钟,就应在30分钟内进行溶栓治疗。据《2015急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》,实现再灌注治疗是治疗STEMI的首要目标,目前临床再灌注治疗有两种方法:PCI和溶栓治疗,其中PCI是治疗的首选,同时也提到如预计FMC(首次医疗接触)与PCI的时间延迟>120min,则应于30min内溶栓治疗。

2. PCI治疗资源有限,溶栓治疗是较好选择

据《2016年中国大陆地区冠心病介入治疗数据分享》数据,从医疗资源方面分析,我国开展手术例数在500例以上的医院仅有312家。指南要求开展急症介入的心导管室每年PCI量≥100例,主要操作者具备介入治疗资质且每年独立完成PCI≥50例,因此大部分地区无法完成急症PCI。尤其是区县级医院,仅完成病例数仅占总PCI病例数的7.68%,平均医师数仅为2.75名(非区县5.32名)。

从治疗效果上看,对发病3h内的患者,溶栓治疗的即刻疗效与直接PCI基本相似,综合比较稍不如PCI。从治疗病例分析,2016年STEMI病例数为143,509例(漏报率达12.04%),直接PCI例数占比38.91%(2012年为29.76%)。欧美国家的PCI比例与溶栓比例相当,预计我国达到此水平还需较长时间。

综合来看,相比于快速PCI,溶栓治疗快速、简便,在不具备PCI手术条件的医院或因各种原因使FMC至PCI时间明显延长的,对具有适应症的STEMI患者,静脉内溶栓治疗是较好的选择,同时也是是循证指南推荐的方式。

从销售情况分析,样本医院溶栓药物呈增长态势,且增长率逐年提高。2015年国内溶栓销售规模约9亿元,同比增长7.75%。目前样本城市公立医院国内溶栓药物市场阿替普酶、尿激酶收入占比分别为66%、32%,约为5.94亿元、2.88亿元;综上,溶栓治疗在较长时间内仍有较大市场空间。

3. 溶栓药物中普佑克综合性价比最高,进入医保后增长迅猛

一代溶栓药物尿激酶开通率低,出血率高,目前国际临床上一代溶栓药已很少使用,而主导大城市的二代溶栓药物阿替普酶无基层推广能力,半衰期短、使用不便;目前市场中主流药物为阿替普酶和尿激酶,2017年阿替普酶销售额占比最高(54.56%),尿激酶因价格便宜销售量最大,普佑克市场份额较低(3.59%)。普佑克作为三代溶栓药具备纤维蛋白特异性并且无抗原性和过敏反应,IV期临床2088例数据结果表明,该药对急性心肌梗死病人血管开通率达到85.2%,药物相关的颅内出血发生率仅为0.19%,而且半衰期达到114分钟。但对比来看普佑克性综合价比最高,其90min血管开通率、TIMI3级血流比例均为所有药物中最高,不良反应率最低(仅为0.29%),均属于多项指南推荐用药(2016版《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》、2016版《冠心病合理用药指南》、2016版《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南》)。普佑克开通率高、出血率低、使用便捷、叠加天士力强大销售能力,新进医保后将成为溶栓主导产品,2017年通过人社部价格谈判进入国家医保目录(仅降价11.5%,医保支付价为1020元/支)。

4. 普佑克未来增长可期

过去“普佑克”未能放量主要受到以下因素的影响:

1)“普佑克”长期未能纳入医保

“普佑克”于2011年上市,未能纳入09年医保,而竞品阿替普酶、尿激酶均在09年医保目录内。从治疗费用上看,患者接受一个疗程“普佑克”溶栓治疗的费用约为1.1万元(10支x1100元/支),自费的压力很大。治疗费用较高是影响“普佑克”放量的重要因素。

2017年7月19日,“普佑克”成功纳入医保谈判目录,获得报销资质。而且,其医保支付标准价格为1020元/支,与此前中标最低价(1213元/支)相比,降幅约16%左右,是国产品种中降价幅度最小的品种(谈判成功品种平均降幅达36.5%)。自此医保报销问题得到解决。

2)医生的认知程度不高

阿替普酶在国内上市较早(2002年),且大部分指南均将阿替普酶作为一线推荐用药,医生更为熟悉,所以临床上更倾向于使用阿替普酶。“普佑克”上市时间相对较晚,在早期并未纳入相关临床指南,所以大部分医生对使用“普佑克”态度较为谨慎。

近年来多个临床指南已经将“普佑克”纳入一线用药,如国内知名度较高的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》、《冠心病合理用药指南》等;并且公司近年来不断加强“普佑克”的学术推广,“普佑克”的临床优势逐渐得到医生的认可。

进入医保后,公司推出多种形式加强普佑克产品市场推广,如开展普佑克STEMI学术项目、普佑克扶贫项目、普佑克新科研项目、全国胸痛中心建设等;同时加强三甲医院和基层终端市场开发力度,短期内大幅提高产品销量。销售额从2016年的0.38亿增长到2017年的0.99亿,增长迅猛。另一方面,2016年普佑克获得了缺血性脑卒中(脑梗)和急性肺栓塞(肺梗)两个新的适应症临床批件。目前缺血性脑卒中已完成Ⅱ期试验,进入临床Ⅲ期;脑卒中适应症属于优先审评序列,预计2019年将获批。急性肺栓塞适应症Ⅱ期试验也正在顺利进行。因此,财通证券保守预计2018年收入将达到3.38亿元左右,2019年销售额在5.84亿元左右,未来3-5年将维持高速增长。但是,这里需要提醒的是,15年整个溶栓市场规模也就9个亿,并且整个溶栓市场增长也进入稳定期,因此为未来普佑克增长的天花板也是非常明显的。

六、未来看点

(一) 四位一体的研发模式

公司深耕中药领域,近年来涉足化药和生物药领域,但公司自我研发以中药和仿制药为主,对于生物药和创新药研发较弱。公司通过先进的研发模式(四位一体)和持续的研发投入,弥补这一劣势,并逐步达到领先。目前公司拥有在研产品共74项,其中自主研发管线产品37项、产品引进31项、合作研发管线产品2项、投资市场优先许可权4项。

在自主研发层面,天士力布局十数年的一类生物新药“普佑克”已经成功上市,缺血性脑卒中适应症、急性肺栓塞适应症处于临床Ⅱ期;脊痛宁片、坤怡宁颗粒等处于临床研究阶段;复方丹参滴丸T89防治急性高原性综合症、止动颗粒T92治疗小儿抽动秽语综合征、苏苏小儿止咳颗粒、脂肪乳稀释型紫杉醇注射液、PARP抑制剂、三黄睛视明丸、连夏消痞颗粒、肠康颗粒等品种申报临床。

在合作研发层面,天士力与法国TRANSGENE共同创立天士力创世杰生物制药公司,与珠海亿胜生物制药有限公司签署《重组蛋白药物战略合作框架协议》等,通过合作研发,公司拥有在研管线产品2项。国家1.1类新药治疗用乙肝腺病毒注射液T101已获临床批件:该药是天士力与法国梅里埃集团旗下Transgene公司合作研发的全球首个以腺病毒为载体的治疗性乙肝疫苗,是同类产品中国独家在研品种,2016年纳入CDE优先审评品种名单,目前正在开展I期临床试验。另一在研产品重组溶瘤痘苗病毒注射液T601目前在中国已申报IND,该药物具有靶向溶瘤、靶向抗体治疗双功能,能够显著增强肿瘤治疗效果。

在产品引入方面,公司引入了法国Pharnext公司的创新药PXT3003(临床Ⅲ期)、上海赛远科技的核心品种安美木单抗及CD47单抗等多个不同研发阶段的领先产品、礼来公司1.1类创新药LY-2922470(临床Ⅰ期)。

而通过投资市场许可优先权的模式,天士力也已经拥有在研管线产品4项。天士力投资获取了派格生物长效GLP-1类似物和GLP-1Glucogan双受体激动剂的市场优先权:其中长效GLP-1类似物是治疗Ⅱ型糖尿病的1.1类创新药,目前已在中美两国同时完成了4项Ⅰ期临床试验,降糖水平优于目前国内上市的GLP-1药物,安全性和有效性都得到了有效验证。此外,天士力还投资获取了健亚生物甘精胰岛素和赖脯胰岛素的销售优先权:经欧洲和中国两家第三方权威机构质量检测,健亚三代胰岛素产品对比检测项目结果均超过现行欧洲药典标准,且与跨国企业原研药一致,产品纯度和得率均超过目前国内外三代胰岛素的行业平均水平。依据欧盟和中国药监局现行审批法规、注册要求和质量标准,该胰岛素产品将以欧盟EMA/中国CFDA胰岛素生物相似药同步进行全球"双报"。

(二) 研发投入位居行业前列,产品管线丰富

研发费用方面,自2012年翻倍投入后,除2016年略有回调外,一直保持增长,公司除了对中药的投入外,也加大了对生物药和化药等领域的研发投入,2017年直接研发投入达到了6.16亿,占营收比3.83%,占医药工业收入比9.04%,投入绝对值在行业排名靠前(第六名)。此外,公司还通过旗下基金(150亿元)投入5.77亿投资其他研发方式,累计研发投入11.93亿元,仅次于恒瑞医药和复星医药。

目前公司中药、生物药和化学药在研产品共74项,其中自主研发管线产品37项、产品引进31项、合作研发管线产品2项、投资市场优先许可权4项。涵盖了消化代谢、心脑血管、肿瘤和其他领域。其中化学1.1类新药和生物1类新药20项,研发管线数量处于业内第一梯队。

(三) 天士力生物将赴港IPO

天士力生物医药股份有限公司(简称“天士力生物”)为天士力控股子公司,更名自“上海天士力药业有限公司”,该公司成立于2001年,主要负责发展公司生物医药板块业务,是一家覆盖多治疗领域的生物药商业化平台型公司。该公司目前拥有已上市独家品种注射用重组人尿激酶原(商品名:普佑克)和丰富的后续在研产品,是集生物药研发、生产、销售一体化的稀缺全产业链商业平台,该平台是天士力通过少数股权投资以资本助力产业布局创新药的典型代表。陆续通过合作组建天士力创世杰(天津)生物制药有限公司,并购上海赛远生物科技有限公司,投资天镜生物药科技(上海)有限公司、派格生物及健亚生物等研发平台,还有包括韩国Genexine、歌礼药业等的合作等举措,在研产品覆盖心脑血管、糖尿病、抗肿瘤三大治疗领域,丰富了生物医药产品集群。

2018年7月天士力生物通过增资扩股引入战投,完成后板块估值18.95亿美元,下一步拟赴港上市。7月10日公司公告四家境外投资机构以及一家国际制药企业合计出资13,250万美元或等值人民币认购天士力生物新增发行的75,714,285股股份,合计约占次增资扩股完成后天士力生物股份总数的约6.99%,折合生物药板块估值18.95亿美元。下一步天士力生物将争取尽快实现香港主板挂牌上市,拟于下半年开展接洽保荐机构、律师等,及与中国证监会、香港联交所沟通后续发行上市等重要工作。

成功引进国际知名药企和医疗产业基金作为战略投资者,有望进一步提升公司生物药板块的国际化的治理水平,形成协同效应,助力赴港上市工作。本次增资扩股参与方包括多家知名医疗产业基金和国际知名药企:

1)汇桥资本LB,是一家主投二级市场的长线的专业基金,基金投资范围覆盖整个医疗产业价值链,其中包括药品、生物科技、医疗器械、医疗流通、医院和移动医疗行业,以货币资金出资4000万美元;

2)浦科开曼,高科技产业创业投资者,为上海市浦东新区国资委背景,以货币资金出资3700万美元;

3)Transgene SA,是一家生物技术公司,主要从事包括治疗性疫苗和溶瘤病毒疗法在内的生物科技及治疗性药物的研发,重点项目研究方向包括免疫学,病毒学,分子和细胞生物学和蛋白质化学。该公司于1998年在泛欧证券交易所(现为纽约-泛欧证券交易所)上市,主要业务为通过生物技术进行肿瘤治疗,业务区域涉及美国和法国。Transgene SA以天士力创世杰的50%股权及T101专利作价4800万进行增资。增资扩股后天士力生物股东结构如下:

天士力生物如能顺利赴港上市,将有望借助香港规范的治理结构,进一步提升公司国际化的治理水平,所募集的资金可用于研发、引进国际先进技术和日常运营,可有效改善其自身资产结构,促进其良性运营和可持续发展,为后续生物创新药研发提供融资保障。当前公司研发费用主要用于生物药研发,一旦赴港上市,生物药平台将有望实现独立发展,具备自身造血能力,大大缓解母公司现金流压力


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责任编辑:人在旅途