凌通投资
首 页 / 行业分析
石药率先撞线「二甲双胍」一致性评价:一个欢喜又忧伤的故事
作者:医药魔方 来源:雪球时间:2018-08-01 18:21:00

二甲双胍发现至今已近百年,安全、有效、廉价等优点让其成为临床上使用最广泛的一种口服降糖药。2014年美国大约有1440万人处方过含有二甲双胍的药物。随着二甲双胍在更多适应症上的获益证据不断被披露,比如降血脂、抗肿瘤、抗衰老,甚至延长寿命,二甲双胍已经被冠上了”神药“的称号。

二甲双胍单药和各种复方制剂的国内外生产厂家多不胜举,竞争激烈。根据医药魔方中标数据库的统计结果,仅盐酸二甲双胍一个品种的活跃投标企业就多达119家,某些国产的0.25g小规格普通二甲双胍片的中标价格甚至已经低至每片2分钱……

作为289品种,二甲双胍需要完成一致性评价的药品批准文号多达130个,包括盐酸二甲双胍片116个、盐酸二甲双胍肠溶片8个、盐酸二甲双胍肠溶胶囊4个、盐酸二甲双胍胶囊2个。正是因为如此白热化的竞争态势,二甲双胍的一致性评价注定会是一部大戏。

从下图所示的临床试验登记情况来看,截至2018年7月27日共有来自42家企业的60项二甲双胍BE试验备案(不包括二甲双胍的各种复方制剂),其中有32项BE试验目前处于“已完成”状态,已经有10家企业提交一致性评价申请。

提交二甲双胍一致性评价申请的企业

之所以说二甲双胍的一致性评价是部大戏,就是事情的发展并不都像纸面上所显现的那样“先来后到、竞争有序”,总会有一些搅局者出现。

在上面10公司完成BE试验并提交一致性评价申请之前,石药集团欧意药业、青岛百洋制药、海正宣泰医药这3家公司的二甲双胍制剂则以“外来者”(美国上市)的身份提交了国内的上市申请。而且就在7月24日,石药集团的盐酸二甲双胍片获得了CFDA的注册批件,被正式批准上市。

美国上市后转报国内的二甲双胍制剂

石药盐酸二甲双胍片获批

按照大家熟悉的认知,石药的盐酸二甲双胍片属于海内外共线品种,获批上市后视同通过一致性评价,石药在二甲双胍的一致性评价竞争中后来居上(老6类申报,可能还需要再提交一个形式上的补充申请)……这个结果其实早有预料,获批上市也让人欢喜,但对石药来说,整个过程和结果其实也有一股淡淡的忧伤。接下来,我们就从头捋一捋……

讲故事之前,首先得交代三点基本信息:

1)目前国内生产盐酸二甲双胍片的企业有114家。从规格上看,生产0.85g的只有1家,生产0.5g的有7家,生产0.25g则有113家。需要特别强调一下的是,国内只有施贵宝一家生产0.85g的规格,但施贵宝作为原研企业恰恰又没有生产0.25g的规格(施贵宝是和默克雪兰诺在2013年达成了在中国合作生产及推广销售格华止0.85g和0.5g的协议,默克雪兰诺是格华止的原研厂家,未开发上市0.25g规格)。

2)石药集团欧意药业的盐酸二甲双胍片ANDA在2016/7/11获得FDA批准,规格包括0.5g,0.85g和1g三种,没有国内常见的0.25g。

3)按照FDA对普通剂型BE试验的研究技术指导原则,最高制剂规格通过BE后,如果该制剂各规格在不同pH介质中溶出曲线相似,并且各制剂规格的处方比例相似,则其他小规格的BE研究可以豁免。也就是说,石药集团欧意药业的1g盐酸二甲双胍片通过BE研究后,如果符合上述条件则可以豁免0.85g和0.5g的BE研究。

接下来,我们通过关键时间节点的事件回顾一下石药盐酸二甲双胍片的国内上市历程。

2016/4/19,石药登记公示了盐酸二甲双胍片的一项BE研究(登记号CTR20160145),受试药规格0.85g,参比制剂是施贵宝的格华止0.85g。这也是目前检索到的石药登记的唯一一项盐酸二甲双胍片BE研究,换句话说,石药对于在国内上市盐酸二甲双胍片的策略是先进行0.85g的BE研究,通过之后再申请豁免0.5g或0.25g,石药从一开始就没打算申报1g的规格。

2016/7/11,石药集团欧意药业的盐酸二甲双胍片ANDA获得FDA批准,包括0.5g,0.85g,1g等三个规格。

2016/7/25,石药这项登记号为CTR20160145的盐酸二甲双胍片0.85g的BE研究完成。

2017/3/2,石药递交了盐酸二甲双胍片的国内上市申请,包括3个受理号CYHS1790012,CYHS1790013,CYHS1790014,考虑到国内市场特点和BE研究策略,推测这3个受理号对应的则是0.25g、0.5g、0.85g这3个规格。对于美国ANDA里面 1g规格,石药并未转报国内。

2017/4/13,CDE公布拟纳入优先审评清单,CYHS1790012,CYHS1790013,CYHS1790014三个受理号均在其中,理由是“同一生产线生产,已在美国上市,申请国内上市的仿制药”。但是公示期结束后,CYHS1790012的受理号最终未能进入优先审评。由此可以断定,CYHS1790012对应的规格是0.25g,因为这个规格并未在美国上市,不符合优先审评所描述的条件。

2017/6/9,CFDA同时公布第5批和第6批参比制剂名单,为盐酸二甲双胍片指定了参比制剂。其中,0.85g和0.5g的参比制剂都是默克雪兰诺作为持证商的Glucophage(格华止),而0.25g的参比制剂是Nippon Shinyaku作为持证商的Glycoran(主要因为原研企业默克雪兰诺没有开发上市0.25g规格,只能选择日本企业开发的规格作为参比制剂)。这样一来,石药在0.85g BE研究中所选定的参比制剂是正确的,以0.85g来申请豁免0.5g的BE研究策略也是没问题的,但是能否以此豁免0.25g的BE研究呢??这里就有很大的疑问,毕竟CFDA为0.25g指定了不同于0.85g的参比制剂。

2017/11/30,石药盐酸二甲双胍片0.25g规格的上市申请(CYHS1790012)被CFDA率先发件(不批准)。由此可以验证,石药确实是期望用0.85g规格的BE结果来豁免0.25g规格的BE试验,但是因为二者的官方参比制剂不同,这个思路显然并没有被CDE认可。

2018/7/24,石药盐酸二甲双胍片0.5g和0.85这两个规格(CYHS1790013,CYHS1790014)获得注册批件,上市申请获得批准。

说到这里,石药盐酸二甲双胍片的国内上市故事基本上就讲完了,可以用下面这张图再回顾一下。

总结起来就是,石药盐酸二甲双胍片是继华海缬沙坦片、普利制药注射用阿奇霉素、四川汇宇注射用培美曲塞、华海伏立康唑片、安必生孟鲁司特钠咀嚼片、恒瑞吸入用地氟烷……之后又一款海外上市转报国内成功的制剂,对此表示祝贺。但是在0.25g这个国内生产厂家最多的规格上,石药起了个大早,却赶了个晚集。如果想上市0.25g,恐怕就得现在从头开始做BE试验了……

这听起来确实是一个略显悲伤的故事,国内一票0.25g生产厂家想必也会内心暗喜,不过石药的精神损失也没有想象中的那么大。

从盐酸二甲双胍片(不考虑其他胶囊、肠溶和缓释剂型)的市场格局来看,2017年0.25g的市场份额在1亿元左右,而0.5g和0.85g的市场份额要大的多,加起来超过12亿元,并且基本上全部由原研药格华止占据。

盐酸二甲双胍片市场格局(按规格统计,亿元)

2017年BMS将格华止(0.5g和0.85g)的权益归还给默克雪兰诺之后,市场上一度出现了格华止(0.5g和0.85g)缺货的情况,而默克雪兰诺的市场重心也慢慢转移到了格华止 XR(盐酸二甲双胍缓释片)上面,包括在南通建新厂,相当于这里有一个10亿元左右的盐酸二甲双胍普通片剂市场供国产“盐酸二甲双胍片”们抢食。

石药抢先撞线二甲双胍的一致性评价,相比国内其他众多企业无疑是占据了政策和市场的先机,若能较快填补甚至是替代格华止的市场份额,仅凭借0.5g和0.85g同样可以风光无限,但具体结果如何,只能交给石药的销售能力来验证了





 



分享到:
阅读数:
责任编辑:人在旅途