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医药梳理:肿瘤分子靶向药物现状与趋势
作者:相禾 来源:雪球时间:2018-06-01 16:11:00

■肿瘤治疗手段发展历程

20世纪40年代前,最有效的治疗手段只有手术和放疗。由于残留癌肿的微小转移存在,约1/3的肿瘤细胞难以彻底杀死。

1943年,用氮芥治疗淋巴瘤,揭开了现代肿瘤化疗的序幕。人们发现化学药物可以杀死一些晚期肿瘤细胞,并进一步发现,物理疗法联合化疗,可以很好解决残留癌肿的微小转移问题,自此开启了抗肿瘤药物研发的漫漫征程。

1948年,叶酸类似物甲氨蝶呤用于缓解治疗急性淋巴细胞白血病。20世纪50年代,抗肿瘤药物的研发充分展开,期间5-FU和甲氨蝶呤被合成,环磷酰胺、抗肿瘤抗生素放线菌素D等被运用于肿瘤治疗。60年代,羟基脲、阿糖胞苷、长春新碱等出现。

到了70-80年代,研发的抗肿瘤药物主要作用机理,是通过对细胞有丝分裂过程的干扰而抑制肿瘤的增殖。70年代,顺铂和阿霉素应用于临床,使化疗从姑息性向根治性目标迈进。

90年代,紫杉类和喜树碱类、奥沙利铂、伊立替康、吉西他滨、卡培他滨等应用于临床,对肿瘤细胞免疫和抑癌基因的研究越来越深入。

1997年,利妥昔单抗上市,用于治疗非霍奇金淋巴瘤,2001年FDA批准首个口服激酶抑制剂-伊马替尼,用于慢性粒细胞白血病,拉开了靶向抗肿瘤药物的序幕。

抗肿瘤药物发展历程:

目前市场上存在的抗肿瘤药物可以分为烷化剂类、金属铂类、抗代谢类、抗生素类、植物提取类、激素类、小分子靶向药物及单抗等,以及肿瘤辅助用药免疫刺激剂。

■传统化疗药物与分子靶向药物比较

传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”,主要是干扰RNA或DNA合成以及有丝分裂等,针对生长快速的细胞。可是人体内除了肿瘤细胞外,某些正常细胞生长繁殖也较快,因此,化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时,不可避免地会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样,肿瘤细胞被杀死的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”,长此以往只会造成“两败俱伤”。随着机体免疫力被摧跨,肿瘤细胞势必“抬头”,所以,化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗。

分子靶向治疗针对可能导致细胞癌变的环节,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长。以厄洛替尼为例,在许多肿瘤中存在表皮生长因子受体(EGFR)的高表达或异常表达,EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关,厄洛替尼的主要靶向就是EGFR,可以看作是厄洛替尼关闭了“EGFR”这个分子开关,切断了不正常的信号。

靶向药物主要包括小分子靶向药物和单抗。单抗不进入细胞内,只是作用于肿瘤细胞表面特异性抗原。小分子靶向药物可以穿透细胞膜,进入细胞内部与靶点结合,干扰相关蛋白的酶活性。小分子靶向药物主要为酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和其他种类。

■靶向药物快速发展

1997年,FDA批准美罗华(利妥昔单抗)用于非霍奇金氏淋巴瘤;1998年赫赛汀(曲妥珠单抗)用于Her2阳性的乳腺癌治疗。至2013年8月,FDA共批准14个单抗、1个融合蛋白用于肿瘤靶向治疗;国内CFDA共批准7个抗肿瘤单抗,其中国外产品4个,国内产品3个。截至2016年7月,FDA一共批准了43个抗肿瘤小分子靶向药物,其中有2个是不用于肿瘤治疗的替尼类药物,分别是治疗类风湿关节炎的托法替尼和治疗骨髓纤维化的鲁索替尼。此外,还有2个药物是由中国自主研发的,分别是江苏恒瑞医药的阿帕替尼,和浙江贝达药业的埃克替尼。

现有靶向药物主要分为三大类:以白细胞分化抗原CD分子为靶点的单抗,多用于治疗白血病和淋巴瘤;以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的单抗,起到抗血管生成作用,多用于治疗结肠癌;以表皮生长因子受体(EGFR)家族为靶点的单抗,如抗EGFR单抗(西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗),抗Her2单抗(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1)用于治疗结直肠癌、乳腺癌、胃癌等实体瘤。

小分子靶向药物已成为全球制药公司的开发热点,新品的陆续上市,将为白血病、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、多发性骨髓瘤等疾病提供更为优越的靶向治疗。

■小分子靶向药物研发特点及趋势

从单靶点到多靶点:分子生物学研究发现,肿瘤细胞中的信号转导相互交错,相互影响。近几年来随着单靶点的酪氨酸激酶抑制剂的应用及研究,发现已经很难达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展和对特定的肿瘤治疗,也有可能引起耐药。因此,多靶点酪氨酸激酶抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。多靶点酪氨酸激酶抑制剂能作用于多个靶点、效率高、安全性好、抑制肿瘤效果显著。近年来批准的激酶抑制剂大多为多靶点药物。

生物标志物/伴侣诊断越发重要:基于个体独特的遗传、分子和蛋白组学特征的靶向治疗药物,可以更好地改善健康状况和成本效益。个体化用药也将更加重视诊断的作用,而现在的诊断产品开发已经不仅仅专注诊断疾病,而是基于生物因素管理和预测个体化用药的疗效。

以基因表型为特征的个体化治疗方案:癌症是一种基因病,基本是由于细胞中的基因突变或者染色体的结构变异等导致的。肿瘤细胞基因的突变类型和肿瘤的治疗选择及预后判断有着密切的关系。最典型的例子就是EGFR或者KRAS的突变,能够对肿瘤的抗药性进行预测。随着肿瘤基因研究的不断深入,可以预见,将会有越来越多的肿瘤基因突变被发现,并由此可以研究生产出专门针对这一类型突变基因的药物来进行治疗。因此,针对肿瘤病人的肿瘤基因表型进行分子分型分析,是个体化肿瘤治疗的必然选择。以肺癌为例,非小细胞肺癌占全部肺癌的85%。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病,目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。从先前的K-RAS到2004年的EGFR+表型,再到2007年ALK肺癌基因表型的发现,肺癌靶向药物的研发更有的放矢。

靶点和信号通路的拓展:已获批的小分子靶向药物靶点主要集中在:EGFR、VEGFR、BCR-ABL、BRAF。从全球在研的小分子靶向药物看,除了JAK-STAT信号通路抑制剂保持火热外,PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路抑制剂也有大量产品处于临床研究中。PI3K、Akt、MEK、c-Met、CDK4/6、Hedgehog通路都是较为热门的靶点。

从肿瘤到其他疾病领域拓展:肿瘤以外的小分子靶向药物尚主要集中在JAK抑制剂领域。JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。随着疾病机理的深入研究,预计未来除肿瘤以外的小分子靶向药物会越来越多出现。

靶点和适应症较为集中:从已上市和在研的小分子靶向药物来看,靶点主要集中在:VEGFR、EGFR、BCR-ABL、BRAF、AKt、PI3K、MEK等靶点。适应症较为集中在:非小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等。

■抗肿瘤单抗药研发趋势

单抗药物作用靶点单一,除生物标志物/伴侣诊断依赖外,还有一些其他特点:

联合用药:与小分子靶向药物不同,单抗联合化疗一般会起到比较好的治疗效果。目前获批的单抗在临床治疗肿瘤时,多以联合用药方案进行。

向(全)人源化方向发展:单克隆抗体药物发展经历了四个阶段,分别为:鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。人源化抗体中鼠源基因片段大幅减少、全人源化不含鼠源片段,因此大大减少了异源基因对人体引起的免疫副作用。因此,人源化和全人源化是抗体发展方向。

抗体偶联药物(ADCs)方向发展:抗体偶联药物是抗肿瘤单抗发展的重要方向。抗体药物偶联物由单克隆抗体通过生物活性linker与强毒素分子结合形成,是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌杀癌药物。由于它对靶点的准确识别性,非癌细胞不受影响,极大提高药效并减少毒副作用,全世界近几年开始了抗体药物偶联物研发的热潮。

$恒瑞医药(SH600276)$ $三生制药(01530)$ $贝达药业(SZ300558)$ 



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