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医药梳理:单抗药物国内市场概览
作者:相禾 来源:雪球时间:2018-06-01 16:09:00

单抗药物国内市场处于起步阶段,规模小发展快。2015年单抗药物销售市场仅75亿元,增速为22.3%。未来随着医保对于单抗药物的覆盖加大以及国内单抗产业的发展,市场将继续维持高速增长,据预测,2020年国内单抗市场有望达到280亿元。

■国内市场几个特征

产品申报数逐年增加

截止2017年上半年,国内从事单抗研发生产的企业已达277家,申报产品数累计已达189个,未来单抗产品之间将产生激烈竞争。国内外用药代差明显,进口替代尚未开始。目前国内市场共有6个国产单抗、10个进口单抗药物以及6个融合蛋白药物获批上市,总体获批数量较少。国内产品中有3个为鼠源单抗,副作用较大,已基本退出市场。国产单抗目前仅美妥昔单抗和尼妥珠单抗还在销售中,2016年销售额分别为109万和1.64亿。总体而言,目前国内单抗市场基本被进口产品垄断。国内获批单抗药物一览表(截止时间:2017年12月):

热门靶点集中、竞争激烈

未来5年内单抗类明星产品将陆续面临专利到期,生物仿制药市场将成为群雄逐鹿的热门领域。

截止至2017年12月,国内共有179个企业申请单抗和Fc抗体融合蛋白临床试验,热门靶点VEGF、TNF-α、EGFR、CD20、HER2、PD-1/L1等研发扎堆,明星产品贝伐珠单抗、阿达木单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗生物类似药品种多。

目前国内单抗企业已经涌现一批佼佼者,其产能水平、研发实力和在研产品数量都可圈可点。齐鲁制药单抗类药物最多,共有12个在研产品,海正药业、复宏汉霖、信达生物等紧随其后。国内企业单抗药物在研数目(截止时间:2017年12月):

海外临床拉开帷幕

已有部分企业开始在海外单抗药物布局。目前共有12个国内研发单抗药物在海外开展临床试验,申报企业包括健能隆、百济神州、康宁杰瑞等小型新药研发企业,也包括恒瑞医药、复星医药、丽珠集团、康弘药业等传统医药企业。

靶点以PD-1/L1为主。12个处于临床阶段药品种,5个为PD-1/PD-L1单抗,其余靶点有EGFR、VEGFR、G-CSF、C-met等。康弘药业和健能隆的申报产品以融合蛋白为主,总体与国际热点靶位相符合,但在具体抗体设计上有一定差异。目前只有健能隆的G-CSF-Fc融合蛋白和康弘药业的康柏西普进入临床III期,其他大部分均处于临床I期。海外单抗药物临床布局(截止时间:2017年12月):

技术壁垒较高

一般单抗生物类似药上市后药价下降10%至30%左右,降幅相对较小。由于产能和技术水平限制,现阶段单抗生物类似物药企业并不会像化药仿制药企业一样数目众多,从而暂时不会进入低价恶性竞争阶段,总体而言竞争格局较好。例如现有的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白类产品,国产三生国健的益赛普、上海赛金的强克、海正药业的安百诺同一品规价格差别不大,可见生物类似物目前在国内定价较好。

■各类单抗药物国内市场分析(按适应症)

国内单抗药主要获批适应症为抗肿瘤、类风湿关节炎和其他,其中肿瘤类市场规模最大。

抗肿瘤药

市场容量大,用药结构调整中。国内抗肿瘤用药结构较为落后,目前仍以抗代谢药和植物药为主,合计占比40%左右,靶向类用药规模较小。从用药趋势来看,靶向类药物特别是单抗类药物市场占比正逐渐增大,从2012年的10.21%增长至2017H1的12.69%,传统植物药、抗代谢药以及铂化合物类药物市场份额则逐渐缩小。随着内资企业单抗类肿瘤药研发管线延伸,医保控费和医保(谈判)目录调整等政策推动,肿瘤用药市场将逐渐向效果更好、副作用更小的靶向小分子和单抗类药物倾斜。国内样本医院抗肿瘤药物市场格局:

国内肿瘤类单抗药物包括4个进口产品利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和1个国内产品尼妥珠单抗。利妥昔单抗销售规模最大,而且增速比较快。曲妥珠单抗也具有较好的市场格局,而国内产品尼妥珠单抗近年来销售规模稍有波动,但总体保持稳定。

类风湿类关节炎(RA)药物

市场规模较小,与海外大相径庭。全球抗风湿药全球销售总额2014年达411亿美元,目前主要由生物制品主导,其中阿达木单抗和英夫利昔单抗为市场龙头产品。而国内RA药物市场总体规模相对较小,2015年达574亿元,其中中成药占比超过35%,化学药在41%,生物药在37%左右,与国外单抗药物在类风湿关节炎市场中叱诧风云相差巨大。英夫利昔单抗、托珠单抗和阿达木单抗,三个单抗药物市场表现与海外相比均不甚理想。

类风湿类关节炎整体市场规模相较于海外较小,单抗类RA药物在国内水土不服的主要原因在于:

(1)类风湿性关节炎是病程长、疾病进展缓慢的进行性自身免疫性疾病,不危及生命但影响生活质量,此类药物需要长期反复用药,而恶心肿瘤疾病进展相对快且危及生命,因此患者对用药需求刚性较肿瘤药弱。

(2)类风湿性关节炎按标准剂量计算,单抗药物月均费用1万元左右,而传统药物甲氨蝶呤只需20元不到,同时类风湿关节炎需反复用药,因此如果没有医保支持,经济能力一般的患者较难接受单抗类药物。

抗体Fc融合蛋白类药物

益赛普性价比佳,国内最早上市。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白类中,进口产品依那西普中标价最高,且并未纳入医保。三生国健益赛普上市时间最早,且价格相对便宜,因此性价比较佳。上海赛金的强克和海正药业的安佰诺由于上市时间较晚,失去先发优势,目前销售额较低。国内自身免疫疾病融合蛋白药物销售情况(单位:亿元):

■各类单抗药物国内市场分析(按靶点)

血管内皮生长因子(VEGF)

VEGF靶点单抗类药物主要有两种适应症,分别为肿瘤和眼科相关适应症。在肿瘤的生长和转移过程中,癌细胞周围血管的生成起着非常重要的作用,负责为癌细胞输送养分,而血管内皮生长因子(VEGF)是人体内最有效的促血管生长因子,以此为靶点的单抗药物可以有效抑制肿瘤新生血管的形成及生长,从而延缓肿瘤生长,增加病患生存期。

目前市场上最畅销的以VEGF为靶点的单抗药物是罗氏的贝伐珠单抗(bevacizumab),商品名为安维汀(Avastin),国内生物类似药在研项目较多。此外以VEGF为靶点的药物还有治疗眼科疾病的雷珠单抗、融合蛋白阿柏西普和康柏西普。

贝伐珠单抗国内获批适应症包括晚期或转移性结直肠癌和非鳞非小细胞肺癌。国内VEGF靶向药另一获批适应症为湿性年龄相关眼底黄斑变性,获批药物为诺华的雷珠单抗和康弘药业的康柏西普。

内资企业VEGF靶点研发布局:内资企业布局VEGF靶点单抗较多,目前已有5家企业进入临床III期,分别为信达生物、百奥泰、东曜药业、北京天广实和齐鲁制药,上市公司中复星医药、恒瑞医药、华兰生物、沃森生物等也均展开I期临床,未来3年内可能有3-5个品种获批,市场竞争较为激烈。VEGF单抗药物竞争格局:

CD20


CD20抗原是一种B细胞分化抗原,仅位于前B细胞和成熟B细胞,它在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达,而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达,通过特异性识别CD20,可以有效锁定淋巴瘤细胞。

目前市场上最畅销的以CD20为靶点的单抗药物为罗氏的利妥昔单抗(rituximab),商品名为Rituxan。2016年该药物全球销售额为74.1亿美元。利妥昔单抗国内获批适应症包括复发或耐药的B细胞滤泡性中央型淋巴瘤、CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤和CD20阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)。

内资企业CD20靶点研发布局:内资企业中复宏汉霖和三生国健进度最快,目前复宏汉霖已完成III临床并提交上市申请,三生国健完成III期临床并预计2018年重新提交上市申请。这两家企业相应产品有望2-3年内率先上市销售,以价格优势抢占市场份额。另外进度较快的还有信达生物、神州细胞,相应产品已进入临床III期,海正药业相应产品已进入临床II期。CD20类单抗国内在研情况:

人表皮生长因子受体-2(HER2)

HER2是乳腺癌生长和转移的重要因子之一,在大约30%的乳腺癌中出现HER2基因过度表达。

目前市场上最畅销的以HER2为靶点的单抗药物为罗氏的曲妥珠单抗(trastuzumab),商品名为赫赛汀(Herceptin)。2016年该药物全球销售额68.84亿美元。曲妥珠单抗目前国内获批适应症主要为HER2阳性乳腺癌和晚期转移性胃癌。

内资企业HER2靶点研发布局:目前三生国健已完成III临床,预计2018年将提交上市申请,另有三个企业临床试验进入III期,分别为嘉和生物、复宏汉霖和安科生物;其余企业均处于临床早期阶段,未来3年内可能有2-3个品种获批,三生国健有望最先上市销售,国产单抗替代空间大,且竞争格局较好。HER2类单抗国内在研情况:

表皮生长因子受体(EGFR)

EGFR是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体,突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关,是抗肿瘤类单抗药物重要靶点之一。

目前获批EGFR靶向药以小分子抑制剂类为主,有9个,包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKls)及小分子多靶点受体酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂,适应症主要是非小细胞肺癌。获批的EGFR单抗药物有4个,其他适应症包括结直肠癌、头颈癌。海外EGFR单抗药物研发热情较低,EGFR小分子药物市场销售额更高,主要原因在于肺癌中EGFR靶向小分子药物穿透性强,疗效优于大分子药物,但头颈癌、结直肠癌这类EGFR高表达的癌症,仍是单抗药物优势领域。

内资企业EGFR靶点研发布局:目前进展最快的泰州迈博和张江生物的西妥昔单抗已到临床Ⅲ期,其他公司也有多个产品进入临床Ⅰ期,预计3年内可能有1-2个产品上市销售,总体竞争格局较好。复宏汉霖在研产品为第二代西妥昔单抗,对CDR区进行了人源化修饰,以期提高药物亲和性,并敲除了CDR区的糖基化位点,用来减少免疫原性,数据显示该药物药学方面数据优于西妥昔单抗,抗肿瘤活性明显高于第一代EGFR产品。EGFR类单抗国内在研情况:

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

肿瘤坏死因子由机体内巨噬细胞产生,正常情况下能诱导消灭肿瘤细胞,但在自身免疫疾病的患者体内,TNF-α数量显著增多,TNF-α抑制剂则能有效抑制其活动,从而达到缓解病痛的目的。

目前市场上有多种针对自身免疫疾病的单抗和融合蛋白药物,其中最负盛名的是艾伯维的阿达木单抗、强生的英夫利昔单抗和安进的依那西普。疗效上比较,三种药物对自身免疫疾病的症状缓解类似,依那西普副作用最低。阿达木虽为全人源单抗,但由于是体外筛选法制成,免疫原性与一般人源化药物类似。使用方法上比较,依那西普和阿达木单抗均为皮下注射,分别是每周两次、每两周一次,并均有预充式,较为便捷;而英夫利昔单抗则为静脉注射。

内资企业TNF-α靶点研发布局:目前国内阿达木单抗类似物在研产品数量最多,海正药业、信达生物、江苏众合和复宏汉霖的药物均达到临床III期。从适应症类型来看,海正药业和信达生物适应症均为强直性脊柱炎,江苏众合适应症则为类风湿性关节炎,复宏汉霖适应症为银屑病和类风湿性关节炎,患者群体更广阔。未来2-3年可能有3个阿达木单抗类似物获批上市,市场竞争激烈,国产药物有望凭借价格优势提高产品渗透率。嘉和生物的英夫利昔单抗类似物目前也已到达临床III期,有望成为首个获批的英夫利昔单抗类似物。融合蛋白目前在研药物较少,其中上海赛金的强克目前适应症仅有强直性脊柱炎,类风湿性关节炎正在III期,未来有望拓宽适应症。海正药业除了进展到III期的阿达木单抗类似物,也有英夫利昔单抗类似物,虽有利于产品线协同,但同时也要考虑同类竞争的风险。TNF-α类单抗药物国内在研情况:

PD-1/PD-L1


PD-1是一类程序化死亡因子,主要位于免疫细胞T细胞表面的受体蛋白。PD-L1是程序性死亡受体-配体1,在20%至50%的肿瘤细胞中表达,PD-1与PD-L1结合,肿瘤细胞表面PD-L1可以传导抑制性的信号,减低T细胞的增生,从而避免肿瘤细胞被人体免疫系统识别。PD-1/L1单抗药物可以通过竞争性结合PD-1受体或PD-L1,从而恢复T细胞对肿瘤细胞的识别,并消灭肿瘤细胞。

目前国内PD-1/PD-L1暂未有药物获批,据测算,国内PD-1/PD-L1药物潜在市场空间将达百亿元,随着肿瘤发病率提高和药物适应症不断增加,整体市场空间呈上升趋势。从适应症选择来看,国内企业临床试验适应症主要集中在非小细胞肺癌、食道癌等,对国内人群低发的癌症如黑色素瘤则权重较轻。

信达生物率先申请上市。目前信达生物的霍奇金淋巴瘤已经完成临床III期提交上市申请,是国内速度最为领先的,其非小细胞肺癌也已达到临床III期。目前国内仅BMS的Opdivo和信达生物的IBI308提交药物上市申请,申请日期分别为2017年11月1日和12月13日,相差无几,未来有望率先抢占市场,但由于PD-1/PD-L1药物适应症范围较广,不同药物之间也可形成差异竞争。

恒瑞医药研发进度国内领先。恒瑞医药的非小细胞肺癌、食管癌已达临床III期。君实生物和百济神州多个项目已做到临床II期。从国内看来,恒瑞虽然暂未提交PD-1药物生产申请,但在开发进度上较为领先。PD-1/PD-L1单抗药物国内临床布局:

从目前三类国产PD-1药物临床数据来看,君实生物的PD-1药物疾病控制率较高,恒瑞医药PD-1药物副作用较轻。

■单抗类药物CRO和CMO企业值得关注

据估计,2016年全球细胞总产能达367万升,随着单抗药物的进一步放量,2020年总产能将达到560万升。一方面,单抗药物大规模生产前期投资成本较大,大规模一次性发酵罐的投入成本在亿元以上,因此与CMO企业合作可以有效降低企业生产成本。

单抗药物由于技术、资金和人员等方面壁垒,传统化药企业很难直接进入研发、生产环节,因此与CRO企业合作是降低成本、提高药物研发成功率的主要途径之一。目前国内已出现一批专注于单抗药物的CRO企业,负责包括抗体筛选、细胞构建等单抗药物的研发工作,其中药明康德、康宁杰瑞等总体研发水平较高,工艺成熟的企业。单抗类药物CRO企业汇总:

国产单抗市场目前处于前期成长阶段,国内从事单抗CMO企业相对较少,生产规模也较低,具备大规模反应器(1500L以上)的企业仅三生国健、百泰药业、东曜药业、华兰基因等少数企业。其中,三生国健处于全国领先水平,正在筹备建设6*5000L的反应器生产线规模,将成为国内产能最高的生物制药企业。CMO企业中喜康生物、药明康德、勃林格殷格翰中国生物制药生产基地已具备2000L大规模一次性反应器生产线。单抗类药物CMO企业汇总:

$三生制药(01530)$ $$海正药业(SH600267)$  $复星医药(SH600196)$ 



作者:相禾
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